研究低剂量钙补充剂对围绝经期和绝经后亚洲

研究内容

钙在维持正常的骨代谢中起着至关重要的作用。摄入不足会增加骨吸收并最终导致老年人骨质减少1，建议补充毫克/天或更多。2-4Shea及其同事5的一项荟萃分析表明，钙补充剂（中位剂量，毫克/天）可减缓绝经后妇女的骨质流失，尽管最近发现钙补充剂或高钙摄入对骨折几乎没有预防作用.

亚洲人的钙摄入量往往较低，日本人也不例外。日本全国营养调查显示，围绝经期和绝经后妇女的平均每日钙摄入量为毫克/天，比许多欧洲和北美国家的妇女低8倍，远低于目前的建议。因此，增加钙摄入量或补充可能是此类群体的必要条件。然而，之前研究的日本人群中根本没有使用高剂量钙补充剂（例如，mg/d）。

最近的研究表明，钙补充剂可能对心血管系统产生不利影响。一项针对绝经后白人妇女的随机对照试验(RCT)显示，每天服用毫克钙补充剂会增加心血管事件的发生率。11这一发现可能表明高剂量钙补充剂会加速血管钙化，这是心肌梗塞的危险因素。12在这种情况下，高剂量钙补充剂可能会导致钙摄入量低的人群发生心血管事件的风险更高。

我们假设低剂量钙补充剂会有利地影响骨代谢，并且对钙摄入量低的人的心血管系统影响最小。只有少数随机对照试验测试了毫克/天钙补充剂的效果，甚至更少的试验测试了低于毫克/天剂量的钙补充剂。本试验的目的是探讨和毫克/天的钙补充剂是否可以有效预防围绝经期和绝经后日本女性的骨质流失。

研究方法

这项随机、双盲、安慰剂对照试验进行了2年多。符合条件的参与者是年11月1日年龄在50至75岁之间的健康女性。那些使用过钙补充剂、接受过皮质类固醇治疗、患有癌症或接受过骨质疏松症或内分泌系统疾病治疗的人被排除在外。尽管不排除接受高血压治疗的女性，但没有参与者在基线或随访期间服用利尿剂。

此外，没有参与者报告使用抗惊厥药。年6月至年10月，在新泻饮食协会、新泻改善饮食习惯志愿者委员会和日本农业合作社新泻的帮助下，招募了名参与的志愿者。

以双盲方式，使用置换块设计和计算机生成的随机数将参与者随机分成三个大小相等的组。他们的分配一直隐瞒，直到最后的体检。参与者被分配了毫克钙（五片碳酸钙片，每片含有毫克元素钙）、毫克钙（五片碳酸钙片，每片含有50毫克元素钙）或安慰剂（由API提供Co.,Ltd.,Gifu,Japan)每天随餐服用。虽然建议每天分两到三餐服用片剂，但对服用片剂的方式没有实际限制。

新泻大学医学院伦理委员会批准了本研究方案，并获得所有参与者的书面知情同意。该研究在UMIN临床试验注册中心注册为UMIN。

研究结果

在招募的名女性中，32名没有接受后续检查，剩下名作为研究对象（图1）。

在未继续治疗的患者中，9人报告患有疾病或健康状况不佳（毫克/天钙补充剂组5人，毫克/天钙补充剂组3人，安慰剂组1人），15列举了个人原因，8人没有报告原因。完成试验的受试者在随访期间没有开始服用影响骨代谢的药物（例如，骨活性剂、利尿剂等），尽管一些辍学者开始服用此类药物。其余妇女的平均依从率为83.4%为毫克/天补充剂组，84.6%为毫克/天补充剂组，86.8%为安慰剂组。

依从性≥80%的女性人数为-mg/d补充剂组的名（76.1%）、-mg/d补充剂组的名（79.1%）和安慰剂组的名（82.4%）;

在最初的名女性中，有20名因疾病或健康状况不佳而停用了药片。该组包括7名有胃肠道症状（包括2名便秘）、3名癌症、2名皮疹和8名有其他健康问题的女性。

名研究参与者的基线特征按钙补充剂和安慰剂组排列在表1中。任何连续变量或二分变量都没有统计学上的显着差异。

表1.按钙(Ca)补充剂和安慰剂组进行随访检查的名参与者的基线特征

骨密度变化

通过治疗组间的意向治疗分析研究了腰椎和股骨颈BMD的变化（图2）。mg/d钙补充剂组在2年内的脊柱BMD变化为-0.g/cm2(-3.0%)，mg/d钙补充剂组为-0.g/cm2(-3.7%),安慰剂组为-0.g/cm2(-4.2%)。与安慰剂组相比，mg/d钙补充剂组的脊髓骨密度在2年内显着降低，差异为1.2%(p=0.)，但mg/d钙补充剂组没有显着降低与安慰剂组相比（p=0.)。

此外，通过Tukey的多重比较方法评估，-mg/d和-mg/d钙补充剂组在2年内的脊柱BMD变化没有显着差异(p=0.)。mg/d钙补充剂组2年内股骨颈BMD的变化为-0.g/cm2(-3.9%)，-mg/d钙补充剂组为-0.g/cm2(-5.3%)补充组，安慰剂组为-0.g/cm2(-4.7%)。毫克/天（差异=0.8%，p=0.）或毫克/天（差异=0.7%，p=0.)钙补充剂组与安慰剂组没有显着差异。然而，mg/d和mg/d钙补充剂组在2年内股骨颈BMD变化存在显着差异（p=0.）。

三个钙补充剂治疗组腰椎（左）和股骨颈（右）骨矿物质密度（BMD）变化（随访减去基线检查值）的意向治疗分析。条形表示标准误差。星号(*)表示与安慰剂组相比，钙补充剂组的平均BMD变化存在统计学显着差异(p0.05)，通过单因素重复测量ANOVA和Dunnett的多重比较进行测试。

腰椎和股骨颈BMD变化也记录在治疗组之间的符合方案分析中。与安慰剂组(-0.g/cm2)和-mg/d(-0.g/cm2)钙补充剂组相比，-mg/d(-0.g/cm2)和-mg/d(-0.g/cm2)钙补充剂组的脊柱骨密度在2年内下降幅度较小(-0.g/cm2)2)，差异分别为1.6%(p=0.)和1.0%(p=0.)。与安慰剂组相比，-mg/d(-0.g/cm2)和-mg/d(-0.g/cm2)钙补充剂组的股骨颈骨密度在2年内没有显着降低（-0.g/cm2)，差异为1.0%(p=0.)和0.6%(p=0.），分别。

血清标志物的变化

不同治疗组之间的意向治疗分析用于评估血清标志物的变化（表2）。与安慰剂组相比，-mg/d和-mg/d钙补充剂组的血清钙浓度在2年内增加。与安慰剂组相比，-mg/d和-mg/d钙补充剂组的血清中完整PTH水平在1年内显着下降。钙补充剂组和安慰剂组之间血清骨钙素和NTX水平的变化没有显着差异。

表2.意向治疗分析中钙(Ca)补充剂和安慰剂组血清标志物的变化（Δ，随访减去基线检查值）

还通过不同治疗组之间的符合方案分析评估了血清标志物的变化。2年内血清钙浓度的变化在毫克/天钙补充剂组中为+0.05毫克/分升，在毫克/天钙补充剂组中为+0.05毫克/分升，在安慰剂中为±0毫克/分升组，补充剂组和安慰剂组之间没有显着差异。

对于-mg/d(-0.19pmol/L,p=0.)和-mg/d(-0.36pmol/L,p0.)钙补充剂组与安慰剂组相比(+0.24pmol/L)，但2年内的变化在补充剂组和安慰剂组之间没有显着差异。补钙组和安慰剂组之间血清NTX和骨钙素水平的变化没有显着差异。

亚组分析

比较了意向治疗较高钙摄入亚组（≥mg/天，中位数）和较低钙摄入亚组（mg/天）的两年BMD变化。在≥-0.64-pmol/L（中位数）亚组和-0.64-pmol/LPTH变化亚组（ΔPTH）和≥43.3-nmol/L（中位数）中进一步评估这两个亚组之间的变化亚组和基线25(OH)D的43.3-nmol/L亚组。

在钙摄入量较高的亚组中，mg/d组之间的脊柱BMD变化存在显着差异（-2.2%，p=0.)钙补充剂组与安慰剂组(-4.3%)，而钙摄入量较低的亚组没有显着差异。股骨颈骨密度变化无显着差异。在ΔPTH≥-0.64-pmol/L亚组中，-mg/d(-3.6%,p=0.)钙补充剂组和安慰剂组(-5.0%)之间的股骨颈BMD变化存在显着差异，而ΔPTH-0.64-pmol/L亚组没有显着差异。

脊柱骨密度变化没有显着差异。在基线25(OH)D≥43.3-nmol/L亚组中，-mg/d组之间的脊柱BMD变化存在显着差异（-2.8%，p=0.)钙补充剂组和安慰剂组(-4.6%)，而25(OH)D43.3-nmol/L亚组没有显着差异。股骨颈骨密度变化无显着差异。

研究讨论

目前的RCT首次证明毫克/天或更少的钙补充剂可减缓绝经后亚洲女性的脊柱骨丢失。结果显示，在意向治疗分析和符合方案分析中，mg/d钙补充剂组的脊柱BMD降低相似，并且在符合方案分析中，mg/d钙补充剂组可能产生影响。临界意义）。此外，两种低剂量补充治疗都倾向于影响钙-PTH轴；例如，血清钙的轻微增加和血清PTH水平的降低。我们的背景研究发现只有少数RCT测试了低剂量钙补充剂的效果。道森-休斯及其同事17表明毫克/天的钙补充剂可减少钙摄入量低（毫克/天）的绝经后妇女的骨质流失。Reid及其同事18表明毫克/天的钙对40岁以上男性的BMD没有影响（平均钙摄入量，毫克/天）。基线钙摄入量可能影响了这些试验的结果。

在钙摄入量低的绝经后妇女中发现骨转换增加。19虽然钙补充剂对血清骨转换标志物（如骨钙素和NTX）的影响并未在该试验中明确证实，但钙补充剂组的血清骨钙素和NTX浓度显示出比安慰剂组下降更多的趋势。低剂量钙补充剂可以部分通过抑制更新来改善骨代谢。

进行相关性分析以确定钙补充剂影响骨质流失的机制。发现脊髓骨密度的2年变化与血清骨钙素(r=-0.,p0.)和NTX(r=-0.,p=0.)的2年变化之间存在显着相关性，但与2年变化无关在血清PTH(r=0.,p=0.)(数据未显示)。这些数据表明补钙对骨质流失的影响可能与骨转换有关，但与PTH的变化无关。

之前的一项荟萃分析表明，补钙对不同部位的骨量有微小但显着的积极影响。5然而，本研究的数据显示，钙补充剂仅对腰椎BMD有效。与西方女性相比，绝经后日本女性的脊椎骨折发生率和脊柱BMD较低。20,21我们认为钙不足是造成这种低BMD和高骨折发生率的部分原因。

目前的试验表明，低剂量钙补充剂不太可能有效地预防股骨颈的骨质流失。尽管mg/d钙补充剂在符合方案分析中似乎有效（具有临界意义），但在意向治疗分析中却没有。此外，毫克/天的钙补充剂根本没有效果。该试验旨在具有足够的统计功效来检测低至每年1%的股骨颈BMD变化。更大的样本量将能够检测到更小的影响，因此目前的钙摄入量是否不足以衡量日本绝经后女性的髋骨BMD是值得怀疑的。

尽管钙摄入量统计数据很低，但仅对绝经后的亚洲女性进行了少数钙试验。Lau及其同事22和Chee及其同事16进行的随机试验分别调查了含钙或毫克/天的脱脂牛奶对绝经后中国女性的影响，发现补充高钙牛奶可降低骨质流失率用于腰椎和臀部。结合本研究的结果，高剂量钙补充剂可能具有预防绝经后亚洲女性股骨颈骨质流失的潜力。

钙补充剂的安全性最近引起了争论。先前的荟萃分析表明，补钙（中位数，g/d）与心肌梗死风险增加有关。23一个建议的机制是钙补充剂会急剧升高血清钙水平，从而加速血管钙化并增加心血管风险。24本试验的参与者在用餐时服用了低剂量的钙补充剂，因此这种风险可能较小。通过食物可以增加毫克/天的钙摄入量，就可能的心血管风险的进一步安全性而言，这可能优于高剂量补充剂片剂。然而，尚未证实低剂量钙补充剂比高剂量钙补充剂导致更少的心血管事件，这应进一步研究。

钙补充剂对骨质疏松性骨折的预防作用尚未完全阐明。之前的一项荟萃分析发现结果微不足道；钙治疗后椎体骨折的相对风险为0.77（95%置信区间，0.54-1.09），非椎体骨折为0.86（95%置信区间，0.43-1.72）。5本研究发现，低剂量钙补充剂有助于减缓腰椎骨质流失，这增加了低剂量钙补充剂是否可以预防椎体骨折的可能性。一项调查钙摄入量与亚洲成年女性自我报告的椎体骨折发生率之间关系的队列研究揭示了显着的反剂量反应关系。25,26低剂量钙补充剂可能成为预防低钙摄入人群椎体骨折的有前景的策略。

我们的亚组分析未显示补钙在钙摄入量较低的亚组或PTH减少的亚组中显着有效，这有点出乎意料。亚组分析的统计功效可能是造成这一发现的部分原因。另一方面，钙补充剂在较高的25(OH)D亚组中有效，但在较低的25(OH)D亚组中无效，这表明维生素D状态可能会改变钙补充剂对骨量变化的影响。

该随机对照试验针对钙摄入量低（约毫克/天）的日本女性。低钙摄入量是亚洲人的普遍特征，他们的钙水平等于或低于其他人群。27因此，该试验的结果最适用于亚洲国家的低钙摄入人群。

本研究有局限性。我们研究了钙补充剂的效果2年，长期效果尚不清楚。还不清楚低剂量补充是否会导致骨折发生率下降。这应该在未来的研究中进行调查。

本试验首次评估了低剂量钙补充剂对围绝经期和绝经后亚洲女性的影响。我们得出结论，毫克/天的低剂量钙补充剂可以有效减缓腰椎骨质流失。然而，它对股骨颈骨质流失的影响尚无定论。这些结果表明，低剂量补钙可能是有益的，应评估有关低剂量补钙疗效的更多细节。

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