这两个靶点,外资药企遇挫,国内药企生机盎
如今创新药的战场，已经不仅仅是国内药企间的争斗，还有为了抢夺海外市场，由国内药企向外资药企发起的各个靶点的挑战。
毕竟我国创新药尚处于起步阶段，仅有少数药企敢投入高成本做原始创新。因此，许多尚未成药甚至是“不可成药”的靶点，都由外资药企带头攻克。
不过，国内药企也在"师夷长技以制夷"，先理解、学习再实现超越。KRAS、Claudin18.2这两个靶点，或许是国内药企有望取得突破并超越外资药企的机会。
一、KRAS赛道：外资药企遇挫，国内药企群雄逐鹿
KRAS突变广泛分布于多个癌种，包括胰腺癌、结直肠癌和肺癌。
只不过，由于KRAS突变亚型中缺乏药理学上可靶向的受体口袋，疾病预后极差，导致研发难度极大、许多MNC巨头都曾折戟，成为知名的“不可成药靶点”。
直到年5月，安进研发的sotorasib（AMG-）成为全球首款获批的KRASG12C抑制剂，才打破了KRAS突变40年无靶向药的沉寂，点燃全球药企的研发热情。
然而，sotorasib上市后的表现却不尽人意，年、年销售额分别仅有0.9亿美元、2.85亿美元，远低于市场预期。
屋漏偏逢连夜雨，年10月，FDAODAC认为SotorasibⅢ期试验主要研究终点盲态独立中心评估的无进展生存期（PFS）无法被可靠地解释，不能支持其疗效优势，意味着可能要面临撤回加速批准或退市。
另外，由Mirati（被BMS以48亿美元收购）研发的Adagrasib是全球第二款获FDA批准上市KRASG12C药物，但在欧盟的上市申请却被EMA建议拒绝，同样遭遇挫折。
这主要是由于上述两款药物的临床研究数据都不理想：ORR均在40%左右，PFS中位数改善约6个月，且均显示一定肝毒性，疗效不如EGFR和ALK抑制剂。
虽然Sotorasib、Adagrasib的国内权益分别被百济神州、再鼎医药拿下，但这并不是国内药企有望在KRAS赛道超越外资药企的地方。
这几年，国内药企申报KRASG12C抑制剂的热度不减。据Insight数据库显示，虽然目前尚无国产KRAS药物获批，但在研的国产KRASG12C靶点的化药已有53个，入局者包括信达生物、加科思、益方生物和翰森制药等。
信达向劲方生物引进的IBI，是国内首款申报上市的KRAS抑制剂，已于10月24日被纳入拟优先审评品种，适应症为至少接受过一种系统性治疗的KRASG12C突变型晚期NSCLC。
据临床数据显示，IBI在mgBID（推荐的2期剂量）治疗的30名NSCLC患者中，研究者评估的ORR为66.7%（确认的ORR为53.3%）、疾病控制率（DCR）为96.7%。这意味着近70%的晚期肺病患者肿瘤显著缩小30%以上，近乎所有患者的病灶均出现不同程度的缩小或控制稳定。
另外，IBI在单药治疗携带KRASG12C突变的转移性结直肠癌中，mgBID剂量组的ORR为42.9%，DCR为88.1%。
益方生物在ESMO年会上公布了D-联合西妥昔单抗治疗KRASG12C突变结直肠癌患者的II期结果，在40例纳入的患者中ORR为45%(18/40)，DCR为95%(38/40)，mPFS为7.6个月。在92.5%的患者中观察到靶病灶缩小，意味着相对Sotorasib、Adagrasib单药或者联用西妥昔单抗的组合均表现出一定优势。
此外，D-在治疗KRASG12C突变NSCLC患者中，ORR为40.5%、DCR为91.9%，mPFS为8.2个月，有效性与已获批的两款KRASG12C药物相似。
加科思的JAB-联用SHP2抑制剂JAB-也展现了亮眼数据（I/IIa期研究），在KRASG12C突变NSCLC患者中的ORR为65.5%，DCR为%，目前已在中国进入关键性临床阶段，预计最快于年提交NDA。
可见，外资药企接连遇挫，正是国内药企在KRAS赛道的崛起之时。
二、Claudin18.2单抗赛道：创胜集团、奥赛康
相较于KRAS赛道，国内药企争夺Claudin18.2赛道主导权的意愿更为强烈，在研药物类型丰富多元。
这是由于Claudin18.2为泛癌靶点，除了高表达于胃癌以外，还分布在胰腺癌、食管癌、乳腺癌和卵巢癌等各个肿瘤中，加上Claudin18.2表达相对稳定，很少出现丢失，较难产生耐药性（能够更长时间保持疗效），市场潜力巨大。
尤其是胃癌，常见于中国、日本和韩国等亚洲国家。根据IARC全球癌症统计数据，中国胃癌发生率和死亡率均位列全球第一梯队。这也是国内药企抢滩布局Claudin18.2靶向药的重要原因。
目前，全球尚无Claudin18.2靶向药获批上市，进展最快的是安斯泰来研发的Zolbetuximab（Z药），已经在中国、日本、美国和欧洲申报上市，用于一线治疗Claudin18.2阳性、HER2阴性局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处（G/GEJ）腺癌患者。
Z药是安斯泰来斥资12.8亿欧元收购Ganymed公司所得，当时收购的原因是基于Z药在年的ASCO大会上展现出的惊艳数据。
不过，采用老一代技术研发的Z药，不良反应的发生率略高于对照组。而针对仍有较大提升空间的安全性和有效性，便是国内药企实现超越的机会。
目前，国内药企针对Claudin18.2靶点开发了单抗、双抗、ADC和CAR-T疗法等多个路线，在研药物众多，对安斯泰来形成了“合围”之势。
就Claudin18.2单抗而言，创胜集团研发的TST在结构设计上进行了多方面优化，具有更高的亲和力和增强的NK细胞介导的ADCC肿瘤杀伤活性（30-倍），展现出了比Z药更大的市场潜力。
临床前研究表明，TST体内抗肿瘤活性优于Z药，且与PD-1抑制剂具有协同作用。在同等剂量下，TST相较于Zolbetuximab类似物展现了更强的缩瘤作用。
不仅如此，相较于Z药只对Claudin18.2高表达患者有效，TST对Claudin18.2中、低表达患者依然有效，治疗和商业潜力无疑更大，具备同类最佳潜力。此前，TST针对G/GEJ、胰腺癌的两大适应症已获得FDA授予孤儿药资质。
在与Z药临床数据的非头对头比较中，TST展现了更佳的疗效：ORR（66.7%vs53.8%），mPFS（9.5个月vs8.2个月），未来有望凭借这两点优势在G/GEJ腺癌患者的早线市场竞争中实现后来居上。
目前，TST联合纳武利尤单抗及化疗针对HER2阳性、Claudin18.2表达的晚期G/GEJ腺癌患者的一线治疗已在中国和韩国获批开展全球III期临床试验，进度全球第二、国内第一，有望拿下国产首款Claudin18.2靶向药。
除此以外，奥赛康研发的ASKB联合CAPOX化疗在晚期G/GEJ腺癌患者的一线治疗的I/II期临床中，也展现了较好的有效性和安全性，并且已在国内获批开展Ⅲ期临床试验。
根据IGCC公布的I/II期多中心试验（NCT）研究结果：在ASKB临床II期扩组研究中，有可测量病灶且至少有过一次治疗后肿瘤评估的具CLDN18.2中高表达的患者接受了6mg/kg或10mg/kg的ASKB联合CAPOX治疗，经研究者确认的客观缓解率（cORR）为79.2%，DCR达95.8%。
三、Claudin18.2技术路线多元：康诺亚、乐普生物
除了Claudin18.2单抗以外，其他Claudin18.2技术路线也是国内药企有望超越外资药企的大好机会。
康诺亚和乐普生物开发的CMG是全球首个获批开展临床试验的Claudin18.2ADC，占据先发优势，临床前数据显示具有更高的亲和力及特异性，优于zolbetuximab类似物。
根据Ia期临床研究数据显示，8例接受CMG治疗的Claudin18.2阳性胃癌或胃食管结合部腺癌患者中，ORR为75%，DCR为%，安全性和耐受性良好。亮眼的数据和市场潜力，吸引了阿斯利康于年2月与康诺亚达成了最高可达11.88亿美元的授权交易。
对比来看，在已上市的药品中，化疗药物针对胃癌患者二线及以上的ORR仅有4%左右；两款成熟的PD-1药物帕博丽珠单抗（K药）、纳武利尤单抗（O药）将ORR从个位数提升到了10%左右；在针对HER2过表达的后线胃癌病人，ADC药物展现出更好的疗效，DS-展现出40%以上的ORR，维迪西妥单抗的ORR达到25%左右。
作为中美双报品种，目前CT均在中国、美国开展Ⅱ期临床试验，预计最快年获批上市。
四、结语
纷繁复杂的靶点，就像一个个分散部署的战场。而战场背后的操盘手，就是国内药企和外资药企。
虽然许多靶点都由“前浪”外资药企在前面开路，但是“后浪”国内药企却在理解、学习中逐步实现超越，KRAS、Claudin18.2或许是最有望达成目标的赛道。
参考资料：
1.《益方生物--在研药物瞄准大适应症，临床管线进度领先》，天风证券
2.《终于有药用了！众多国研KRAS抗癌药攻下非小细胞肺癌、结直肠癌等癌种！》，无癌家园，-11-05
3.《医药生物行业ASCO：国产CLDN18.2创新药再露锋芒》，国联证券
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