ADC药物会重蹈PD1覆辙吗

本周生物医药重点事件集中于4大领域：新冠抗原和药物投入使用、CART细胞治疗、PD-1药物内卷加剧、ADC药物迎来大洗牌。

新冠抗原和药物投入使用

本周末，上海启动大范围新冠抗原筛查，3月26日和27日这两天对上海全市开展了“核酸+抗原”检测的筛查，重点区域居民开展核酸筛查，非重点区域居民开展抗原检测。新冠抗原试剂由居委工作人员发放至居民家中，居民自行完成检测并拍照留存结果，如果居民发现抗原检测结果为阳性，需要第一时间向居委报告并居家等待，工作人员会进行核酸检测复核。抗原检测速度快，操作简便的优势得到体现。

另据经视新闻最新报道，目前辉瑞新冠口服药奈玛特韦片/利托那韦片组合包装（即Paxlovid）在浙江投入使用，价格为元/盒并纳入医保。

2.CART细胞治疗进展

3月24日，杨森/传奇生物宣布欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）对Carvykti（西达基奥仑赛,cilta-cel）的欧洲上市许可给予推荐，用於治疗既往接受过至少三种治疗，包括免疫调节药物、蛋白酶体抑制剂和抗CD38抗体，并且末次治疗出现疾病进展的复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者。本次CHMP的积极意见是年2月28日（纽约时间）美国食品药品监督管理局（「FDA」）批准cilta-cel上市之后提出的。CHMP意见的积极巩固了cilta-cel用於治疗全球多发性骨髓瘤患者的潜力。传奇生物CART获得FDA批准，带给业内的启示

3.PD-1药物内卷加剧

本周信达生物正式收到美国FDA信迪利单抗联合培美曲塞和铂类化疗用于非鳞状非小细胞肺癌（“NSCLC”）患者一线治疗的新药上市申请（“BLA”）的拒绝回复函。回覆函中建议信迪利单抗联合化疗与一线转移性NSCLC的标准疗法进行以总生存期为终点、多区域的非劣效性临床试验。PD-1药物出海难度大增，需要死磕K药做头对头研究，代价巨大。

3月24日，国家药监局发布的最新批件显示，复宏汉霖PD-1单抗斯鲁利单抗注射液获批上市，用于经过标准治疗失败的、不可切除或转移性高度微卫星不稳定型（MicrosatelliteInstability-High，MSI-H）实体瘤。

出海受阻，PD-1内卷加剧，详见：PD-1/PD-L1国内外药物信息更新表

4.ADC药物迎来大洗牌

3月26日，罗氏（Roche）宣布，欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）推荐批准抗体偶联药物（ADC）Polivy（polatuzumabvedotin）与名为R-CHP的治疗方案联用，一线治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者。新闻稿指出，Polivy与R-CHP联用，是20多年来首个显著提高这一疾病预后的治疗方案。

DLBCL是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常见的一种，约占NHL的三分之一。DLBCL是NHL的侵袭性类型，全球每年约有15万人被诊断为DLBCL。虽然一线治疗通常有效，但多达40%的患者会复发或出现难治性疾病，此时患者的治疗选择有限，生存期较短，存在未满足医疗需求。CD79b蛋白在大多数B细胞中特异性表达，使其成为开发新疗法的一个有前景的靶标。Polivy通过与肿瘤细胞上的CD79b特异性结合，递送抗癌药物杀死这些B细胞，并能够最小化对正常细胞的伤害。目前，Polivy在全球60多个国家和地区获批，与苯达莫司汀或利妥昔单抗（rituximab，英文商品名为Rituxan）联用，以治疗复发性或难治性（R/R）DLBCL患者。

3月21日，第一三共和AZ的HER2ADC新药TrastuzumabDeruxtecan（DS-，商品名：Enhertu）的上市申请获得NMPA受理。

（资料来源：CDE）

年12月，DS-被CDE纳入突破性治疗品种，单药用于既往接受过一种或一种以上治疗方案的HER2阳性局部晚期或转移性胃或食管胃结合部（GEJ）腺癌成人患者的治疗。因此，笔者推测此次申报上市的就是此适应症。

3月24日，《TheNewEnglandJournalofMedicine》（NEJM）在线发表了T-DXd（DS-、Trastuzumabderuxtecan）与T-DM1（Trastuzumabemtansine）二线治疗HER2+乳腺癌的头对头DESTINY-Breast03研究的结果。数据显示，在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者中，T-DXd组的疾病进展或死亡风险低于T-DM1组。安全性结果显示T-DXd治疗与间质性肺疾病和非感染性肺炎相关。

面对外资药厂ADC药物的步步紧逼，国内生物医药研发企业不由担心ADC药物是否会重蹈PD-1的覆辙，沦为洗澡水的命运。笔者认为ADC药物与PD-1存在不少差异，竞争会加剧，但情况总体乐观。

首先从机理来看：PD-1药物代表了一种全新的肿瘤治疗机制，通过增加免疫细胞的杀伤起作用，理论上适用于各类肿瘤治疗，意图取代目前的一线化疗。ADC药物是一种工艺的创新，抗体偶联药物，由抗体+毒素+连接子三部分构成，通过抗体带着毒素精准打击癌细胞实现生物导弹的效果。ADC药物联合了抗体药物的精确度和化疗药物的杀伤力，意图取代目前的大分子抗体靶向治疗。

其次从适应症来看：PD-1药物预计用于广泛肿瘤适应症，从发病率最高的肺癌到Mekel皮肤癌等罕见瘤种，以肺癌作为突破点。ADC药物预计用于乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌等关键肿瘤适应症，以乳腺癌为突破点。

最后，从国内ADC药物研发布局来看，大部分研发都是HER2靶点药物，除了荣昌生物、浙江医药、东耀制药，其他都处于临床开发早期阶段。目前随着三代ADC药物DS-的申报以及二代ADC药物T-DM1的大幅降价，国内HER2ADC会迎来一次大洗牌。笔者个人评估，那些疗效劣于T-DM1的me-worse就不值得继续开发了。HER2靶点以外，ADC药物其他靶点的开发空间还很大，尤其是罗氏的ADC药物Polivy（polatuzumabvedotin）属于CD79b靶点，国内还没有公司进行开发，实在可惜。

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